司美格魯肽索馬魯肽的降糖效果可能隨用藥時間延長而減弱，這種現象主要與胰島素抵抗加重、β細胞功能持續衰退、用藥依從性下降、藥物抗體產生以及飲食運動管理松懈等因素有關。
胰島素抵抗加重是常見原因。長期使用GLP-1受體激動劑時，機體可能通過下調受體表達產生適應性抵抗，此時需聯合二甲雙胍或胰島素增敏劑治療。2型糖尿病患者的β細胞功能呈進行性衰退，當殘存功能低于50%時，單用司美格魯肽難以維持血糖達標，需要補充基礎胰島素。
用藥不規范會直接影響療效。漏針、注射部位輪換不當或儲存溫度超標都會降低生物利用度，建議使用電子用藥提醒并定期復查糖化血紅蛋白。約5%患者可能產生中和性抗體，可通過檢測抗體滴度確認，必要時換用利拉魯肽等不同結構的GLP-1類似物。
生活管理松懈會抵消藥物作用。隨著癥狀緩解，部分患者放松飲食控制或減少運動量，導致熱量攝入超標。建議持續進行營養師指導的限能量平衡飲食，每周保持150分鐘以上有氧運動。
對于病程超過10年的糖尿病患者，當司美格魯肽劑量增至1mg/周仍無法控制血糖時，需考慮聯合基礎胰島素或改用胰島素泵治療。定期進行OGTT試驗和C肽檢測有助于評估β細胞功能，及時調整治療方案。
