對乙酰氨基酚緩釋片應避免與抗凝藥、肝毒性藥物、復方感冒藥、苯巴比妥類及酒精制劑同時使用。主要禁忌組合包括華法林、異煙肼、含對乙酰氨基酚的復方制劑、苯妥英鈉等。
華法林等抗凝藥與對乙酰氨基酚聯用可能增強抗凝效果，增加出血風險。對乙酰氨基酚通過抑制維生素K依賴的凝血因子合成，與華法林產生協同作用。長期聯用需密切監測凝血酶原時間，必要時調整抗凝藥劑量。出現皮下瘀斑、鼻出血等異常出血癥狀時應立即就醫。
異煙肼、利福平等具有肝毒性的藥物會加重對乙酰氨基酚的肝臟代謝負擔。兩者聯用可能導致谷丙轉氨酶升高，嚴重時可引發急性肝壞死。結核病患者需定期檢測肝功能，避免同時服用含酒精的制劑。出現食欲減退、黃疸等表現需及時停藥就醫。
多數復方感冒藥含有對乙酰氨基酚成分，與緩釋片聯用易導致藥物過量。每日對乙酰氨基酚總量超過4000毫克可能引發肝損傷。服藥前應仔細查看藥品說明書，避免重復用藥。兒童、老年人及肝功能不全者更需嚴格控制給藥劑量。
苯妥英鈉、卡馬西平等藥物可誘導肝藥酶活性，加速對乙酰氨基酚代謝為有毒中間產物。癲癇患者聯合用藥需間隔至少4小時，必要時監測血藥濃度。服藥期間出現嗜睡、共濟失調等中樞抑制癥狀時應考慮藥物相互作用。
乙醇會耗竭肝臟谷胱甘肽儲備，加重對乙酰氨基酚的肝毒性。服用緩釋片期間應禁止飲酒及含酒精的藿香正氣水等制劑。慢性酒精中毒者使用對乙酰氨基酚時，每日最大劑量不應超過2000毫克。酒后12小時內不宜服用本藥。
使用對乙酰氨基酚緩釋片期間應保持每日飲水量在1500毫升以上，有助于藥物代謝產物排泄。避免與葡萄柚汁同服以免影響藥效，服藥后出現皮疹、面部水腫等過敏反應需立即停藥。慢性病患者用藥前應咨詢醫師，定期進行肝功能檢查。儲存藥品時注意防潮避光，置于兒童無法觸及處。
