克林霉素甲硝唑搽劑不能與大環內酯類抗生素、口服抗凝藥、含酒精制劑、神經肌肉阻滯劑、活菌制劑等藥物合用。克林霉素甲硝唑搽劑是皮膚科常用復方制劑，主要成分為克林霉素磷酸酯和甲硝唑，聯合用藥不當可能降低療效或增加不良反應風險。
克林霉素與紅霉素、克拉霉素等大環內酯類抗生素均作用于細菌核糖體50S亞基，合用會產生拮抗作用導致抗菌效果下降。若患者需同時使用系統性抗生素治療痤瘡或其他感染，建議選擇不同作用機制的藥物如多西環素或米諾環素。
甲硝唑會抑制華法林等香豆素類抗凝藥的代謝酶，延長凝血酶原時間增加出血風險。使用抗凝治療的患者需密切監測INR值，必要時調整抗凝藥劑量。皮膚科用藥期間出現牙齦出血或皮下瘀斑應及時就醫。
甲硝唑與酒精合用可能引發雙硫侖樣反應，表現為面部潮紅、頭痛、心悸等癥狀。應避免在使用搽劑期間口服含酒精飲料或聯用酒精擦浴等外用制劑。藥物在皮膚殘留期間接觸酒精也可能增強局部刺激。
克林霉素可能增強琥珀膽堿等去極化肌松藥的作用，導致呼吸肌麻痹風險升高。圍手術期患者需提前告知醫生用藥史，麻醉醫師會根據情況調整肌松藥用量或改用其他類型麻醉方案。
雙歧桿菌三聯活菌等微生態制劑與克林霉素甲硝唑聯用會被抗菌成分滅活。建議間隔2小時以上使用，或優先選擇死菌制劑如乳酸菌素片。腹瀉患者需注意補充電解質防止菌群紊亂加重。
使用克林霉素甲硝唑搽劑期間應避免日光暴曬防止光敏反應，用藥部位出現灼痛或脫屑需停用。痤瘡患者可配合低糖飲食和溫和潔面，避免用手擠壓皮損。藥物需避光保存于陰涼處，開封后超過1個月不宜繼續使用。妊娠期、哺乳期及肝功能異常者應在醫師指導下謹慎用藥，兒童使用時需注意避開眼周黏膜。
