天王補心丸不宜與鎮靜催眠藥、抗心律失常藥、利尿藥、抗凝藥及含烏頭類成分的中藥合用。天王補心丸含有朱砂、丹參等成分，可能與其他藥物發生相互作用，影響藥效或增加不良反應風險。
天王補心丸中的朱砂含有硫化汞，與苯巴比妥、地西泮等鎮靜催眠藥合用時，可能增強中樞抑制作用，導致過度鎮靜或呼吸抑制。長期聯用還可能加重汞蓄積風險，引發神經系統損害。使用時應間隔至少兩小時，并密切觀察嗜睡、頭暈等不良反應。
丹參酮等成分可能影響地高辛、胺碘酮等藥物的代謝，導致血藥濃度異常升高或降低。聯用可能引發心律失常加重、QT間期延長等風險，尤其對心功能不全患者需謹慎。建議監測心電圖及血藥濃度，必要時調整劑量。
與呋塞米、氫氯噻嗪等排鉀利尿藥合用可能加劇電解質紊亂，尤其低鉀血癥會增強強心苷類藥物的毒性。丹參的活血作用與利尿藥協同可能增加血容量波動，高血壓或心衰患者需警惕血壓波動和水腫加重。
丹參、當歸等活血成分可能增強華法林、阿司匹林的抗血小板作用，增加出血風險。聯用期間需定期監測凝血酶原時間，觀察牙齦出血、皮下瘀斑等表現，手術前應提前告知醫生用藥史。
與附子、川烏等溫熱毒性中藥合用可能產生配伍禁忌，加重心臟毒性反應。兩類藥物均可能影響心肌傳導系統，聯用易引發心悸、血壓波動甚至心律失常，中醫辨證屬陰虛火旺者尤其禁忌。
服用天王補心丸期間應避免飲酒及辛辣刺激性食物，以免影響藥效或加重陰虛火旺癥狀。建議用藥前詳細告知醫生當前使用的所有藥物，包括中成藥和保健品。出現心慌、皮疹等不適及時停藥就醫，長期服用需定期檢查肝腎功能及血汞水平。日常保持情緒穩定，保證充足睡眠，有助于改善心悸失眠等癥。
