四妙丸不宜與含鞣質類、強心苷類、堿性藥物、金屬離子制劑及部分抗生素合用。合用可能導致藥效降低、毒性增加或產生沉淀反應。
1、含鞣質藥物：
四妙丸中的黃柏等成分與五倍子、地榆等含鞣質中藥合用會形成不溶性復合物，影響藥物吸收。常見含鞣質藥物包括鞣酸蛋白、兒茶酚類制劑，合用可能減弱四妙丸清熱燥濕功效。
2、強心苷類藥物：
與地高辛、西地蘭等強心苷類藥物聯用需謹慎。四妙丸中蒼術、牛膝可能影響電解質平衡，增加強心苷類藥物的心臟毒性風險，易誘發心律失常。
3、堿性藥物：
碳酸氫鈉、氫氧化鋁等抗酸劑會改變胃腸道pH值，導致四妙丸中生物堿成分解離度下降，降低藥效。建議間隔2小時以上服用。
4、金屬離子制劑：
硫酸亞鐵、葡萄糖酸鋅等金屬離子藥物易與四妙丸中黃柏苷、生物堿發生螯合反應，形成難溶性沉淀物，影響雙方療效。
5、部分抗生素：
四環素類、喹諾酮類抗生素與四妙丸聯用可能形成絡合物，降低抗菌活性。如必須合用，建議間隔3小時以上服用。
服用四妙丸期間需特別注意飲食搭配，避免與濃茶、咖啡同服，其中鞣酸和咖啡因可能干擾藥效。建議清淡飲食，減少辛辣刺激食物攝入，適當增加薏苡仁、赤小豆等利濕食材。服藥期間保持規律作息，避免過度勞累，濕熱體質者可配合八段錦等溫和運動促進代謝。出現惡心、皮疹等不適癥狀應及時停藥就醫，長期用藥者需定期監測肝腎功能。
