紅霉素軟膏不適用于對紅霉素過敏者、真菌或病毒感染引起的皮膚問題以及大面積開放性傷口。紅霉素軟膏作為一種外用抗生素，主要用于細菌性皮膚感染，但部分情況可能加重病情或引發不良反應。
對紅霉素或其他大環內酯類抗生素過敏者禁用。使用后可能出現局部紅腫、瘙癢等過敏反應，嚴重時可導致過敏性休克。過敏體質者建議先在前臂內側小范圍試用，觀察24小時無異常后再繼續使用。
真菌感染如足癬、股癬或病毒感染如水痘、皰疹不適合使用。紅霉素軟膏僅針對細菌感染，對真菌和病毒無效，濫用可能破壞皮膚正常菌群，導致真菌過度繁殖或延誤抗病毒治療時機。真菌感染需選用酮康唑乳膏等抗真菌藥物，病毒感染需阿昔洛韋乳膏等抗病毒藥物。
大面積燒傷、潰瘍或深度創面慎用。紅霉素軟膏的凡士林基質可能阻礙創面滲出物排出，增加感染風險。此類傷口需由醫生評估后選擇含銀離子敷料等專業處理方案。
尋常痤瘡合并重度炎癥時需謹慎。紅霉素長期單用易產生耐藥性，建議與過氧苯甲?；蚩肆置顾亟惶媸褂?。輕度痤瘡可嘗試水楊酸制劑調節角質代謝。
眼部、口腔等黏膜部位禁止使用。軟膏基質可能刺激黏膜，眼部感染需專用紅霉素眼膏。誤入眼內應立即用清水沖洗。
孕婦、哺乳期婦女及嬰幼兒應在醫生指導下使用。兒童皮膚滲透性較強，可能增加系統吸收風險。特殊人群需權衡利弊后調整用藥方案。
紅霉素軟膏不宜長期連續使用超過1周。若癥狀未緩解或出現新發皮疹、發熱等全身反應，需及時停藥就醫。正確保存于陰涼處，避免高溫導致成分降解。
