四神丸不宜與含鞣質的中成藥、抗菌藥物、堿性藥物、強心苷類藥物及含金屬離子的藥物合用。四神丸由補骨脂、肉豆蔻、吳茱萸等組成，主要用于脾腎虛寒所致的五更泄瀉，與其他藥物聯用可能降低藥效或增加不良反應風險。
1、含鞣質的中成藥
如五倍子、石榴皮等制劑與四神丸合用會生成不溶性沉淀，影響補骨脂有效成分吸收。常見含鞣質藥物包括地榆槐角丸、臟連丸等，聯用可能導致腹痛或排便異常。脾虛泄瀉患者需間隔2小時以上服用。
2、抗菌藥物
四神丸中的鞣質成分可與諾氟沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物結合，形成難以吸收的螯合物。四環素類抗生素與吳茱萸中的生物堿相互作用，可能減弱抗菌效果并加重腸道不適癥狀。
3、堿性藥物
碳酸氫鈉、鋁碳酸鎂等抗酸劑會改變腸道pH值，使肉豆蔻揮發油過早釋放而刺激胃腸黏膜。長期合用可能引發惡心嘔吐，胃潰瘍患者需特別注意避免兩類藥物同時服用。
4、強心苷類藥物
地高辛、去乙酰毛花苷與四神丸聯用可能誘發心律失常。補骨脂中的香豆素類成分會增強強心苷毒性，老年患者尤其需要監測心電圖變化，必要時調整地高辛劑量。
5、含金屬離子藥物
硫酸亞鐵、葡萄糖酸鈣等金屬鹽類藥物會與四神丸中的有機酸結合，形成難溶性復合物。貧血患者補充鐵劑時，應與四神丸間隔3小時以上服用，以免影響鐵吸收效率。
服用四神丸期間需保持飲食清淡，避免生冷油膩食物加重脾胃負擔。慢性腹瀉患者可配合艾灸關元、足三里等穴位增強療效。若需聯合用藥，建議咨詢中醫師進行辨證調整，服藥后出現皮疹、心悸等不適應立即停用。貯藏時注意防潮避光，開封后建議半年內使用完畢以保證藥效。
